虽然围手术期化疗通常提供给晚期上尿路上皮癌患者，但更有效的治疗和更好的患者选择有望通过这种策略带来明确的生存获益。

　　累及肾盂和输尿管的上尿路上皮癌是一种相对罕见的泌尿系统恶性肿瘤，通常与预后不良有关。外科治疗策略在许多方面继续发展并存在争议。本章的目的是从诊断、内窥镜和手术治疗的角度来回顾这些策略。发生上尿路上皮恶性肿瘤风险最高的患者是那些被诊断患有膀胱肿瘤的患者。根治性膀胱切除术后，大多数早期复发可通过常规肿瘤学监测发现。然而，长期复发只能在症状发展后检测到。肾输尿管切除术被认为是治疗上尿路上皮癌的金标准。腹腔镜肾输尿管切除术现在也是标准配置，尽管膀胱袖带的理想治疗仍存在争议。对于肾输尿管切除术可导致透析的患者，保留肾单位的治疗方案可能更可取。内镜治疗在这种情况下是有效的，最近已扩展到对侧肾正常且肿瘤程度低、体积小的患者。包括卡介苗和丝裂霉素在内的局部治疗以及使用干扰素-α 的卡介苗也被证明是有效的器官保留方法。虽然淋巴结切除术对其他泌尿生殖系统癌症的益处已有报道，但淋巴结切除术在上尿路上皮癌中的作用仍有待确定。围手术期化疗通常用于晚期上尿路上皮癌患者，希望更有效的治疗和更好的患者选择将通过该策略获得明确的生存获益。

　　根据美国国家卫生统计中心的数据，上尿路恶性肿瘤相对少见，估计年发病率为1-4/100，000。肾盆肿瘤占所有肾肿瘤的15%，而输尿管癌占泌尿系统癌症的1-2%。一个重要的例外是巴尔干地区上尿路尿路上皮癌（UTUC）的发病率，据报道，UTUC占肾癌的65%[ 6 ]。虽然这些癌症绝大多数是泌尿路上皮起源的，但高达10%的癌症可能以鳞状组织学为特征[ 7 ]。相对罕见的组织学变异包括腺癌、小细胞癌和微状尿路上皮癌[ 8 ， 9 ， 10 ]，也可能出现纤维上皮息肉和肾小球肿瘤等良性病变[ 11 ， 12 ]。上尿路上皮癌在高加索人和男性中更为普遍[ 13 ， 14 ]。然而，被诊断患有上尿路上皮癌的女性死于该疾病的风险高出25%，原因不明，这是性别特异性的[ 15 ]。最近的一项多机构研究证实了这一点，该研究发现女性与疾病复发（风险比[HR] 1.7，p= 0.03）和癌症特异性死亡率（HR 2 = 0.009）之间存在统计学上的显着关联。 发生上尿路上皮恶性肿瘤风险最高的患者是那些被诊断患有膀胱肿瘤的患者。通过5年随访，膀胱r癌诊断后发生上尿路疾病的估计风险为2%-4%。更重要的是，被诊断患有上尿路肿瘤的患者患膀胱癌的风险很高。作为定期膀胱镜监测的合理性，估计有25%–75%的患者可发展为膀胱癌。最近的研究集中在UTUC患者预测膀胱癌复发（BCR）风险的分层上。例如，在一项多中心研究中，Fradet等人确定临床参数包括年龄、肾盂内肿瘤位置与输尿管、输尿管外切除术以及全身化疗辅助治疗等临床参数是预测肾输尿管切除术后BCR的重要因素[ 22 ]。据报道，包括淋巴血管浸润和状组织学在内的病理参数也是影响BCR的因素[ 23 ]。然而，其他研究人员已经确定包括肿瘤分级和分期，位置和性别在内的参数在确定BCR风险方面具有重要意义，这表明这些研究之间存在差异。欧洲泌尿外科协会目前接受的BCR风险分层临床因素包括性别（男性）、膀胱癌病史、术前肾病和吸烟状况。此外，肿瘤侵袭、坏死和多灶性的存在，以及输尿管肿瘤位置和尿液细胞学阳性，已被确定为BCR的重要肿瘤相关危险因素。治疗的技术方面，包括阳性手术切缘和膀胱外通过腹腔镜切除膀胱袖带的方法，也被认为是BCR的危险因素[ 24 ]。目前正在进行的一项试验将评估术前膀胱内丝裂霉素 C 在降低 BCR 风险方面的作用。这项名为REBACARE试验的研究意义重大，因为人们担心根治性肾输尿管切除术后立即滴注丝裂霉素C可能由于该药物的膀胱外渗而导致毒性。幸运的是，只有5%的上尿路同时和超时受累在仅有5%的疾病患者中不常见。

　　一般来说，与上尿路上皮恶性肿瘤相关的预后往往比膀胱癌更差，因为这些患者中60%在诊断时表现为侵袭性疾病。相比之下，25-30%的膀胱癌患者最初被诊断为肌肉浸润。这可能是由于这些癌症的生物学差异。自本章第一版以来，在这一领域已经做了很多工作。2016年，Sfakianos及其同事报告了来自UTUC（n= 83）和UCB（n= 102）的种系和肿瘤DNA的基因组比较。在这项重要且设计良好的研究中，他们实际上确定了UTUC和UCB之间类似的遗传改变阵列。然而，在HRAS（p = 0.001），TP53（p0.001）和RB-1（p0.001）的复发性基因突变的患病率方面存在显着差异。此外，在23个标本中的22个中，在低级别UTUC中也发现了FGFR3基因突变，已知与低级别UCB相关。令人惊讶的是，在该UTUC队列中没有发现RB-1突变，而在UCB中发现的频率为18.6%。相比之下，Lee及其同事通过对尿路上皮癌常见突变基因的基因组分析来报告他们对UTUC和UCB的发现。正如癌症基因组图谱（TCGA）[ 30 ]和其他人所建立的那样，UTUC和UBC的主要分子改变被鉴定为TP53，PIK3CA和FGFR3基因。然而，UTUC（n= 31）和UBC（n= 61）之间的突变频率在统计学上没有差异（p= 0.13）。一个值得注意的例外是，在UTUC中再次未发现RB-1突变，而在UCB中发现19.7%的RB-1突变（p= 0.02）。 其他研究暗示上尿路上皮的分子表达谱与膀胱尿路上皮的表达谱不同。在尿路上皮中已经发现微卫星改变，与膀胱相比，尿路上尿路特异[ 32 ]。此外，尿素是一种尿路上皮特异性标志物，已在膀胱和上尿路疾病中被鉴定出来，并已用于能够自发产生尿路上皮肿瘤的转基因小鼠[ 33 ]。然而，尿素蛋白存在多种亚型，近期研究表明，与膀胱尿路上皮相比，上尿素皮表达的尿素蛋白表达谱不同[ 34 ]。因此，基于泌尿道中天然良性尿路上皮的位置，细胞和生物学特性的差异确实存在，这可以解释基于位置报道的肿瘤生物学差异。 鉴于UTUC和尿路上皮膀胱癌（UBC）的组织病理学相似，以及UTUC的相对罕见性，UTUC的治疗通常基于我们在治疗UBC患者方面的可用数据和经验[ 39 ， 40 ]。然而，在最近的研究中，已经报道了阐明UTUC生物学的生物标志物的鉴定。这些努力有望允许定制UTUC特有的治疗方法，因为它的生物学相对不利。这些生物标志物作为基于分子的疗法的潜在靶标特别令人感兴趣。 这些标志物包括HER2和PI3K / AKT通路激活，p53和Ki-67等的其他介质。人表皮生长因子受体2（HER2）是一种生物标志物，已被发现在UBC中异常过度表达，并且是酪氨酸激酶治疗的已知靶标，也被发现在高级别UTUC中过表达，而绝大多数低级别肿瘤为阴性（94%vs 6%）。这些发现表明，UTUC过度表达HER2可能适合HER2靶向（赫赛汀）治疗[ 41 ]。此外，在UTUC中已经鉴定出PIK3CA的激活突变和PTEN表达的丧失，这反过来又导致PI3K / AKT途径的激活。这种信号级联反应反过来又可以介导细胞增殖和对细胞凋亡的抵抗。 对于UBC，p53的异常表达已经得到很好的证实，同样，该基因在UTUC中的过表达也与更高的肿瘤分期和分级有关[ 43 ]。已发现UTUC中p53过表达的生存率（总体和癌症特异性）存在显著差异[ 43 ， 44 ]。在巴尔干地方性肾病患者中已经完成了关于p53在UTUC肿瘤发生中的作用的重要工作，因为马兜铃酸（AA）-p53 DNA加合物与细胞周期失调有关。具体而言，p53中的点突变已被证实是该组UTUC患者的AA暴露的分子特征。Ki-67是细胞增殖的介质，已被发现在UTUC中过表达，并与分级、分期和淋巴血管浸润（LVI）相关。在多项研究中，还发现该生物标志物的过表达与膀胱复发和不良预后相关。国际上尿路上皮癌协作组织最近进行的一项大规模Meta分析显示，LVI、较高的肿瘤分期和淋巴结转移、肿瘤坏死和无柄肿瘤特征以及原位癌的存在都与Ki-67的过表达显著相关。基因启动子高甲基化也被描述用于肾盆癌。反过来，高甲基化是一种机制，癌基因和肿瘤抑制基因表达可能受到调节。此外，已经发现基于组织的microRNA特征在尿路上皮癌中具有预后意义。Summerhayes及其同事进行的一项基于多机构的组织分析发现，miRNA-20和miRNA-200与膀胱浸润性尿路上皮癌相关。同样，Montalbo等人已经确定了miRNA在上尿路上皮癌中的重要性，其中miRNA-151b与疾病进展和癌症特异性生存率相关。

　　上尿路上皮癌的发展归因于以类似于膀胱癌的方式暴露于致癌物。烟草暴露仍然是一个主要促成因素，其中涉及芳香胺，包括苯并芘、二甲基苯蒽和芳胺。这些致癌物质被多种酶代谢成毒性较小的衍生物，包括CYP1A1，谷胱甘肽S-转移酶和N-乙酰基转移酶。这些基因的基因突变归因于对这些致癌物的不同易感性。工业染料中的芳香胺也与此有关[ 54 ]。镇痛药消费也被确定为上尿路TCC发展的危险因素。例如，非那西丁被注意到会诱发突变并引起状坏死，从而引发上尿路肿瘤的发展。正如本章前面所讨论的，巴尔干地方性肾病也确定了区域特异性易感性。有趣的是，在中国，经常食用含有马兜铃酸（AA）的中草药与上尿路癌的特定突变有关，并可能被证明是食用这些草药的个体发生这种疾病的常见因素。如上所述，该领域最近的工作揭示了AA-DNA加合物导致涉及p53基因的A：T点突变。AA的致癌作用也被假设是基于代谢易感性。具体而言，这可能是由于药物基因组学差异和特异性遗传多态性影响了CYP1A1/2和其他酶的表达/功能，实验室研究显示这些酶会影响AA代谢。

　　有膀胱癌病史的患者发生上尿路肿瘤的风险最高。膀胱癌诊断后上尿路监测指南各不相同，但主要基于风险分层。例如，患有高级别或浸润性膀胱肿瘤的患者发生上尿路复发的风险最高，建议每1-2年进行一次上尿路监测。特别是膀胱原位癌已被证明是上尿路复发的重要危险因素。对于伴有多次复发或高容量疾病的低级别膀胱肿瘤的中危患者，应每 1-2 年接受一次上尿路监测。然而，对于低级别、小体积肿瘤风险最低的患者，通常不推荐进行上尿路监测。根治性膀胱切除术后，大多数早期复发可通过常规肿瘤监测发现[ 66 ]。然而，长期复发只能在症状出现后发现。这一点很重要，因为就诊时的胁腹痛与非器官受限疾病相关。

　　逆行肾盂造影和排泄性尿路造影传统上是评估上尿路肿瘤证据的标准放射成像方式。输尿管肿瘤通常表现为与输尿管内肿瘤相对应的填充缺损。这通常被称为“高脚杯标志”，如图 19.1 所示。肾内肿瘤可能产生肾盏的外观。无论哪种情况，均可观察到斑点征，其中肿瘤状叶之间有造影剂。通过CT扫描对肾盏肿瘤进行点状模式的示例如图 19.2 所示。

　　随着CT尿路造影的出现，排泄性尿路造影的使用频率越来越低。这种变化的原因是，具有增强敏感性的CT尿路造影可以提供关于原发性肿瘤的更详细的解剖信息，并且可能揭示局部区域或远处转移的存在。据报道，CT扫描成像的敏感性以前低至50%[ 70 ]，采用较新的螺旋CT和多探测器计算机断层扫描（MDCT）技术，最近的一项meta分析显示，敏感性和特异性分别为96%和99%。这与据报道的排泄性尿路造影的50%的敏感性相比要好得多。MRI 也可用于禁忌使用基于碘的静脉造影剂的患者，尽管 MR 尿路造影仍然是一种不断发展的技术。其原因是分辨率低于CT尿路造影，并且可能发生继发于呼吸和蠕动的运动伪影。然而，MRI也可以提供详细的解剖信息，被认为与CT尿路造影相当。

　　输尿管镜检查通常在评估与尿路上皮肿瘤有关的上尿路放射学异常时进行。例如，通过逆行肾盂造影术识别的填充缺损或通过CT扫描发现的肾盆或位于中央的病变将是上尿路内窥镜检查的指征，此时可以进行活检。获得足够的活检组织用于组织病理学可能具有挑战性。因此，在看到明显的上尿路肿瘤并且上尿路病变的活检不是诊断或由于其他原因未进行的情况。

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